樋上 賀一

ABOUT TUS

ヒガミ ヨシカズ

樋上 賀一教授

Higami Yoshikazu

東京理科大学 薬学部 生命創薬科学科

分子病理・代謝学(樋上)研究室

連絡先 〒278-8510  千葉県野田市山崎2641
TEL : 04-7124-1501 (代表)   内線:6535
ホームページURL https://www.higamilabhp.ps.noda.tus.ac.jp/
出身大学
1986年  長崎大学  医学部  医学進学課程  卒業
出身大学院
1990年  長崎大学  医学研究科  博士課程 修了
取得学位
長崎大学  医学博士  課程
研究経歴 1986-1990:実験的脳腫瘍発生のメカニズムに関する研究に従事
1990-現在:ほ乳類における老化のメカニズムおよび老化制御、老年病制御に関する研究に従事
研究職歴 1990-1992 米国テキサス大学サンアントニオ校ヘルスサイエンスセンター生理学教室 ・アシスタントインストラクター
1993-1994 長崎大学医学部病理学第一講座 ・助手
1994-2000 長崎大学医学部病理学第一講座 ・講師
2000-2007 長崎大学医学部病理学第一講座 ・助教授
2001-2003 米国ウィスコンシン大学マディソン校内科学教室 visiting assistant scientist
2007- 東京理科大学薬学部 教授
研究キーワード 老化、肥満症、健康寿命、脂肪細胞、乳がん
研究分野
環境生理学(含体力医学・栄養生理学) (寿命・老化の制御、肥満症治療薬・代謝改善薬の開発)
研究課題
1. 代謝改善、抗老化、寿命延長作用のあるカロリー制限の分子メカニズム、2. カロリー制限模倣体薬物の開発、3. 肥満症脂肪組織の解析、4. 脂肪細胞、脂肪組織におけるミトコンドリア機能、5. 脂肪細胞、脂肪組織におけるリソソーム機能
受賞
学会活動
2019年 4月 1日 ~ 2021年 3月 31日
日本基礎老化学会 学会理事等
2017年 4月 1日 ~ 2019年 3月 31日
日本基礎老化学会 学会理事等
2015年 4月 1日 ~ 2017年 3月 31日
日本基礎老化学会 学会理事等
2012年 4月 1日 ~ 2015年 3月 31日
日本基礎老化学会 学会理事等
2010年 4月 1日 ~ 2020年 3月 31日
日本病理学会 評議委員
2009年 4月 1日 ~ 2012年 3月 31日
日本基礎老化学会 学会理事等
1993年 4月 ~ 2009年 3月
日本基礎老化学会 評議員
1987年 4月 ~ 2010年 3月
日本病理学会 評議員
客員教授
グループ バイオ、その他
その他 : 健康医学
研究・技術キーワード 老化生物学、栄養生理学、代謝学
研究・技術テーマ
  • カロリー制限状態を模倣することによる肥満症治療薬・代謝改善薬薬の開発
  • 脂肪組織の質の向上を介した代謝改善・抗老化・健康寿命延伸メカニズムの解明
  • ミトコンドリアの品質管理を介した細胞機能の改善
  • オートファジーを介した細胞機能の改善
研究・技術内容 2050年の我が国は、2.5人に1人が、65歳以上のお年寄という超高齢化社会になるといわれている。それゆえ、代謝を改善し、老化を制御し、老化に伴って発症する様々な疾患を予防し、健康寿命の延伸を可能にする薬剤や機能性食品の開発が急務である。近年、脂肪組織は単なるエネルギー貯蔵臓器ではなく、内分泌臓器として重要で、また寿命制御にも関わっていることが明らかになってきた。我々は脂肪組織における代謝のリモデリング、特にミトコンドリアの品質管理がカロリー制限による代謝改善・抗老化・寿命延伸作用に重要であることを明らかにした。現在、我々は、カロリー制限状態を模倣することで、代謝の改善や肥満症の治療に応用可能な薬物の開発を目指している。このような概念で創製される薬剤は、老化を制御(アンチエイジング)し、老化に伴って発症する様々な疾患を予防し、健康寿命の延伸をも可能にできるのではないかと期待される。
産業への利用 1)我々は、オートファジーやミトコンドリア生合成の活性化とは異なる、新規ミトコンドリア品質管理機構を見出だしている。ミトコンドリア品質管理を標的とした薬剤開発を目指す共同研究パートナーを探している。 2)オートファジーの促進が脂肪細胞の機能を改善することを見出だしている。オートファジーを標的とした薬剤開発を目指す共同研究パートナーを探している。
可能な産学連携形態 共同研究、受託研究員受入、受託研究、技術相談および指導、国際的な産学連携への対応
具体的な産学連携形態内容 オートファジーの活性化やミトコンドリアを標的とした化合物の評価などで産学連携の実績があり、特にミトコンドリア関連する多様な評価系を有する。
その他所属研究機関 総合研究院トランスレーショナルリサーチセンター
所属研究室
所有研究装置 小動物用X線CT(Latheta)、実験小動物用蛍光/発光/X線in vivoイメージングシステム(Xtreme)、細胞外フラックスアナライザー(プライムテック社)
SDGs
専攻分野 分子病理学、代謝学
研究分野 老化生物学、肥満症
2050年、わが国では、2.5人に1人が、65歳以上のお年寄という超高齢社会になるといわれています。また、生活習慣病の発症に関連する肥満症の増加は、先進諸国において、大きな社会問題となっています。
白色脂肪組織(WAT)の質やミトコンドリア機能は、老化関連疾患や寿命制御に重要であることがわかってきています。私たちは、長寿を示すマウスや肥満症のマウスを用いて、特に脂肪組織や脂肪細胞の機能やミトコンドリア機能の解析から、老化に伴って発症するさまざまな疾患の発症を予防し、健康寿命の延伸をも可能にする肥満症治療薬や代謝改善薬を開発するためのシーズを探索しています。
世界で初めての新たな生命現象の発見にワクワクするために、また、世界のサイエンスにできるだけ大きな爪痕を残すために、研究室の学生とともに、日夜研究に励んでいます。
研究テーマ
  1. 遺伝子改変およびカロリー制限した長寿を示すマウスやラットの脂肪組織の解析

     寿命制御のメカニズムとして、成長ホルモン/インスリン様成長因子(GH/IGF-1)1シグナルや酸化ストレスの制御などが重要です。
     最近のサルを用いた研究から、適度な摂取カロリーの制限(CR)による抗老化・寿命延伸効果はヒトにおいても有効であろうと考えられます。CRはGH/IGF-1シグナルを抑制します。しかし、GH/IGF-1シグナルを抑制したマウスやラットにおいても、CRにより寿命が延伸します。そこで、CRのGH非依存的メカニズムを探索しました。その結果、脂肪組織において転写因子であるSrebp-1cに制御された糖から脂肪酸への合成の活性化が重要であることを見出しました(Chujo et al., Age, 2013)。
     さらに、Srebp-1c欠損マウスを用いて解析した結果、CRによる寿命延伸効果や脂肪組織限定的な脂肪酸合成の活性化、Pgc-1αを介したミトコンドリア機能の活性化、酸化ストレスの抑制はSrebp-1c依存性であることがわかりました(Fujii et al., Aging Cell, 2017)。
     今後は、脂肪組織選択的にSrebp-1cを活性化するメカニズム、また脂肪組織選択的にSrebp-1cにより制御される因子群を同定することで、脂肪組織の質の改善を介した健康寿命延伸法の開発に繋げたいと考えています。

  2. 肥満症脂肪組織におけるオートファジー・リソソーム機能障害

     大隅良典教授のノーベル医学・生理学賞受賞で有名となったオートファジーは、隔離膜により古くなった細胞内小器官や不要なタンパク質を取り囲み、リソソームと融合後、カテプシンなどリソソーム加水分解酵素により内容物を分解する細胞内の大規模な分解機構です。そのため、オートファジーの異常が、神経変性疾患など様々な疾患発症に関与します。
     肥満症脂肪組織では、オートファジーが適切に行えていない可能性を報告しました(Mikami et al., BBRC. 2012)。さらに、肥満症脂肪組織では、カテプシンL活性の低下とそれに伴うカテプシンB活性の増加が観察されました。このようなカテプシン活性異常が、オートファジーの障害、細胞老化様フェノタイプ、インフラマソームの活性化、さらに脂肪滴局在タンパク質であるペリリピン1減少にともなう脂質分解異常に関連することが明らかとなりました(Mizunoe et al., Autophagy, 2017)。
     それゆえ、肥満症脂肪組織で観察されるリソソーム機能やオートファジー機能障害を改善できれば、脂肪細胞機能を正常に保ち、生活習慣病発症の予防や治療に繋がると期待できます。

  3. 脂肪組織・脂肪細胞でのミトコンドリア機能

     近年、がん抑制遺伝子TP53が代謝制御に関わることが報告されています。そこで、肥満症脂肪組織で発現が増加するがん抑制遺伝子TP53が脂肪細胞のミトコンドリア機能に及ぼす影響について解析を行いました。その結果、脂肪細胞においてTP53タンパク質の活性化はPPARGC1A発現を低下させること、一方で脂肪細胞へ分化したTP53ノックダウン3T3L1脂肪細胞では、顕著にミトコンドリア量や活性が増加することを見出しました。すなわち、TP53タンパク質は脂肪細胞ではミトコンドリア生合成を負に制御する因子であることが明らかとなりました(Okita et al., Biochem Biophys Res Commun. 2014)。
     また、肥満症特異的にかつ脂肪組織選択的にTP53により発現が正に制御されているE3ユビキチンリガーゼとしてWWP1を見出だしました。WWP1の粗暴組織における機能は不明です。現在、WWP1欠損マウスを作製して、その機能、肥満症病態への影響を調べています。

   授業名     開講学期    曜日時限   区分 開講学科
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限
臨床医学概論 前期 水曜4限 生命科学研究科 生命科学専攻

Graduate School of Biological Sciences, Department of Biological Sciences
疾病と病態(総論) 前期 木曜1限 薬学科、生命創薬科学科
病院実習(Ⅱ期)(YP 前期 集中講義 薬学科
病院実習(Ⅲ期)(YP 前期 集中講義 薬学科
病院実習(Ⅱ期)(YM卒 前期 集中講義 薬学科
病院実習(Ⅲ期)(YM卒 前期 集中講義 薬学科
薬局実習(Ⅰ期)(YP 前期 集中講義 薬学科
薬局実習(Ⅱ期)(YP 前期 集中講義 薬学科
薬局実習(Ⅰ期)(YM卒 前期 集中講義 薬学科
薬局実習(Ⅱ期)(YM卒 前期 集中講義 薬学科
先端薬科学特論2 後期 集中講義 Department of Pharmaceutical Sciences
薬科学研究発表演習1 前期~後期 前期(集中講義)
後期(集中講義)
薬科学博士研究3B(樋上・西川 後期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
薬科学博士研究2A(樋上・鹿野 前期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 修士課程
Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences
薬科学博士研究2B(樋上・鹿野 後期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 修士課程
Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences 
薬科学博士研究3A(樋上・鹿野 前期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 修士課程
Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences
薬科学博士研究3B(樋上・鹿野 後期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 修士課程
Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences
薬科学博士研究1A(樋上 前期 集中講義
薬科学博士研究1B(樋上 後期 集中講義
薬科学博士研究2A(樋上・早田 前期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
Doctoral Program, Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences  
薬科学博士研究2B(樋上・早田 後期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
Doctoral Program, Department of Pharmacoscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences  
薬科学博士研究2A(樋上・西川 前期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
薬科学博士研究2B(樋上・西川 後期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
薬科学博士研究3A(樋上・西川 前期 集中講義 薬学研究科 薬科学専攻 博士後期課程
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限
薬学特別実験1A(樋上 前期 集中講義
薬学特別実験2A(樋上 前期 集中講義
薬科学研究技法演習A 前期 土曜2限 薬学研究科 薬科学専攻 博士課程
薬学特別実験1B(樋上 後期 集中講義
薬学特別実験2B(樋上 後期 集中講義
薬科学研究技法演習MA 前期 木曜2限 薬学研究科 薬科学専攻 修士課程
薬科学研究技法演習MB 後期 木曜2限
薬科学研究技法演習B 後期 土曜2限
疾病と病態総論 前期 木曜1限 薬学科、生命創薬科学科
実験動物学 前期 月曜1限 薬学科
キャリア学習A 前期 木曜4限 木曜5限 金曜3限 金曜4限 金曜5限 生命創薬科学科
キャリア学習C 前期 集中講義 生命創薬科学科

Medicinal and Life Sciences
卒業研究(樋上 前期~後期 前期(集中講義)
後期(集中講義)
早期薬科学研究 後期 集中講義 生命創薬科学科

Medicinal and Life Sciences
キャリア学習B 後期 集中講義 生命創薬科学科 2年
薬学科卒業研究A(樋上 前期~後期 前期(集中講義)
後期(集中講義)
薬学科
薬学科卒業研究B(樋上 前期~後期 前期(集中講義)
後期(集中講義)
薬学科
薬学科卒業研究C(樋上 前期~後期 前期(集中講義)
後期(集中講義)
薬学科
臨床医学概論 前期 水曜4限 理工学研究科/情報科学専攻・機械工学専攻

Graduate School of Science and Technology/Departments of Information scienses and Mechanical Engineering
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限
臨床医学概論 前期 水曜4限 理工学研究科/情報科学専攻・機械工学専攻

Graduate School of Science and Technology/Departments of Information Scienses and Mechanical Engineering
Basic Biomedical Science 後期 火曜5限